Olivia Dunham, agente dell'FBI, indaga su uno strano incidente aereo in cui sembra che tutti i passeggeri siano stati attaccati da un virus sconosciuto che ha provocato in loro una morte istantanea. Il caso si complica quando anche il fidanzato-collega di Olivia viene colpito dal virus. Per salvarlo Olivia chiede aiuto a Walter Bishop, ex scienziato per conto del governo, rinchiuso da anni in un centro di igiene mentale ma ancora l'unico capace di affrontare questa terribile situazione. Per farlo pero' ha bisogno di qualcuno che se ne assuma la responsabilita' cosi' Olivia contatta Peter, il figlio di Walter. Nel corso delle indagini sulla strana malattia Olivia e Peter fanno delle scoperte davvero inquietanti entrando a far parte di un mondo terrificante del quale non avevano neanche minimamente sospettato l'esistenza.